轉載自輻防簡訊140 期（輻防簡訊140 期）
國立清華大學簡訊
國立清華大學與台北榮總研究團隊，利用清華水池式反應器進行硼中子捕獲治療癌症，開啟了台灣標靶重粒子治療的新頁，國內首次結合重粒子與標靶方法之癌病治療於清華大學付諸實現，是台灣癌病治療史的里程碑。
前言：
前總統李登輝在2014年出席在日本大阪舉行的癌症治療研討會，聆聽日本專家演講及解說硼中子捕獲治療(Boron Neutron Capture Therapy, 簡稱BNCT)相關技術，對於BNCT治療癌症的潛力深感興趣；去年（2015年）7月，李前總統再次前往福島瞭解日本BNCT最新發展，才間接從日本專家口中得知：其實台灣投入BNCT研究已超過20年，並長期與日本研究團隊交流合作，更在2010年開始針對復發頭頸癌進行臨床試驗，試驗結果也十分令人振奮。以下本文將針對BNCT在台灣的發展歷程與現況做一簡單介紹。
BNCT基本原理：
利用硼-10與中子發生作用，放出輻射線以殺死腫瘤細胞的同時，卻又不嚴重影響正常組織細胞，是BNCT的基本精神所在。
BNCT的治療過程可分成兩部分：首先是在腫瘤部位聚集穩定的同位素硼-10，再利用熱中子（Thermal Neutron，通常是指能量在1 eV以下的中子）照射腫瘤部位。由於熱中子與硼-10之間的捕捉機率，遠大於熱中子與細胞主要組成（碳、氫、氧、氮）之間的捕捉機率。因此，大部分照射在腫瘤部位的熱中子皆與硼-10發生反應，並迅速放出高能量的鋰-7及α粒子（捕捉反應如如圖1所示）。
由於鋰-7及α粒子在組織細胞中的最大移動距離分別只有4 μm和9 μm，此一距離與一個細胞的大小相當，因此，若能控制中子與硼-10的反應發生在腫瘤細胞內，則腫瘤細胞將被硼中子反應所產生的高能量粒子摧毀，距離較遠的正常組織細胞所受到的傷害則相對較小。這種利用含硼藥物累積於腫瘤細胞，再利用中子引發放射反應的治療方法，正是結合標靶治療與放射治療的優點，達到所謂不傷及無辜的治療目的。
綜合上述可以瞭解：BNCT治療的成敗主要定於(1)腫瘤細胞的硼-10含量是否相對高於正常組織細胞、以及(2)是否有足夠數量且能量適合的中子抵達腫瘤所在位置。
圖1：熱中子與B-10的捕獲反應
THOR清華水池式反應器：
在上述關係BNCT成敗的兩項主要因素，其中的中子照射設施雖然可經由改建Cf-252中子源、或建造加速器驅動中子源等設施來獲得，但若要導引出穩定且大量的中子射束，研究用核子反應器仍是目前較佳的選擇。
清華水池式反應器（Tsing Hua Open-pool Reactor, 簡稱THOR）是台灣第一座、也是目前唯一運轉中的研究用核子反應器（圖2a為THOR爐心運轉時所發出的特殊藍光, Cherenkov radiation）。THOR從1961年臨界運轉至今已經歷55年的運轉歷史。在2001年，為了整合清華大學BNCT研究團隊、並支援國內BNCT相關研究照射，遂向國科會（現更名為科技部）申請通過「改建THOR做為BNCT醫療設施」的整合型研究計畫。歷經三年的設計改建時間，終於在2004年將THOR原有之熱中子柱(Thermal Column)改建成為超熱中子束（圖2b為THOR-BNCT設施透視圖），成為當時全世界八個BNCT治療設施之一，提供醫界及學界進行BNCT治療癌症及其他相關研究。
圖2：(a)THOR爐心運轉時所發出的特殊藍光, Cherenkov radiation；(b)THOR-BNCT設施透視圖
THOR-BNCT的設計與改建：
改建THOR成為符合BNCT治療癌症的用途，所必須考量的因素眾多，其中針對中子束的設計考量主要包括如下：
-
中子射束的能量：含硼藥物（B-10）主要是和能量較低的熱中子發生反應，但中子的能量若太低，在其進入身體組織後，很容易被阻擋吸收而無法到達較深的腫瘤部位；反之，若中子的能量太高（快中子），在其進入身體組織後，容易造成正常組織細胞不必要的輻射劑量。因此，在兼顧治療深度、及避免過多的快中子劑量情況下，目前國際上認為超熱中子是做為BNCT治療最適當的能量範圍（5eV～10keV）。
-
中子射束的強度：中子射束的強度主要是考量治療時間的合理性。以目前含硼藥物在腫瘤的累積濃度約60～70 ppm估算，若超熱中子通率大於1×109 n/cm2/sec，則可確保單一次治療時間在1小時以內完成。
-
背景輻射劑量：此處所謂背景輻射劑量是指伴隨超熱中子射束所產生的快中子與加馬射線所造成的輻射劑量。目前設計的標準是以每引出一個超熱中子所引發的快中子劑量與加馬劑量，必須要小於1×10-10 cGy-cm2，如此才能確保皮膚表面所受的輻射劑量不會超過限定值。
-
中子射束的照野：中子射束的照野大小主要是考量未來治療腫瘤的體積大小。由於BNCT治療是屬於單一射束（one-shot）的治療方式，射束的照野必須涵蓋腫瘤的範圍，因此，中子射束的照野設計一般較大（目前THOR-BNCT的照野為直徑14cm的圓孔），若所要治療的腫瘤體積較小，則可透過外加中子匯聚管（Extension Collimator）的方式來調整照野。
為了達到上述之超熱中子束設計的基本要求，THOR-BNCT於2001年的改建過程中，特別設計由Al、FluentalTM、Cd、Bi、Pb、Li2CO3-PE等材料所組成之濾屏，將THOR爐心核分裂所產生之快中子加以減速，另一方面將有害之加馬射線加以屏蔽，以減少快中子和加馬射線所造成之傷害。圖3是THOR熱中子柱重新改建成超熱中子束的最佳化設計。
圖3：THOR超熱中子束最佳化設計
在完成THOR超熱中子束的最佳化設計後，如何改建組裝也是另外一個問題，除了改建設施因THOR長期運轉導致結構材料被中子活化的高輻射劑量問題外，為了縮短照射位置與爐心的距離來提昇中子束的強度，以及為了增加照射治療室內的空間方便病人以平躺治療方式進行180度旋轉，皆必須將THOR原結構水泥屏蔽體加以切割。
改建工程經由結構安全分析確認切割補強過程不會造成THOR安全疑慮，改建計畫案經原子能委員會審查通過後才開始進行改建工作。圖4是整個THOR熱中子柱改建為超熱中子束的過程彙整：包括將舊有設施材料的移除、水泥屏蔽體的切割、新設計材料的組裝、設施定位及周邊輔助設施的配置…等，前後歷經三年的時間才得以完成。
圖4：THOR熱中子柱改建為超熱中子束的過程彙整
THOR-BNCT除了中子照射治療室之外，還配置包括：模擬定位室、準備室/恢復室、以及劑量監控室（詳細配置如圖5所示）。其中模擬定位室主要是做為病人預先模擬定位的用途，主要是考量照射治療室中因為中子長期照射導致背景輻射劑量率較高，為了避免醫護人員及協助定位的工程人員接受不必要的輻射曝露，需要較長時間的預先模擬定位動作將在模擬定位室中完成；準備室/恢復室則是做為含硼藥物注射的場所、以及病人接受BNCT治療後的後續觀察監測用途，此外，病人接受中子照射過程，醫師亦可在此透過TV-monitor監視設備，全程掌握病人在治療室內的動態；劑量監控室則是透過射束出口周圍預先佈置的3組中子分裂腔計測系統，及時監控進入病人體內的中子數量，進一步換算成病人累積接受劑量的即時信息(on-line monitor)，達到劑量精準給予的目的。
圖5：THOR-BNCT設施配置圖
THOR-BNCT中子束特性研究：
2004年完成THOR超熱中子束的改建工程後，為了確認該設施能夠符合醫療用途，清華大學BNCT研究團隊立即進行該超熱中子束的特性研究、同時進行該設施之輻射與安全測試評估。
圖6是經由不同活化金屬片，配合SAND-II程式分析所得之THOR-BNCT射束出口的中子能譜，經計算其熱中子、超熱中子、快中子通率分為：1.34×108、1.07×109、7.66×107 n/cm2/sec，顯示此一中子射束以超熱中子為主（佔83%以上），且其超熱中子通率大小已能提供合理照射時間所需的強度；另外，快中子與加馬射線所造成之輻射劑量，經評估結果顯示：每導引一個超熱中子所引發之劑量皆小於0.5×10-10 cGy-cm2，完全能夠符合上述醫療的基本要求。
圖6：THOR-BNCT射束出口的中子能譜
利用THOR-BNCT設施進行癌症治療，其有效治療深度（Advantage Depth, 簡稱AD）也是我們關心的議題，為了探討此一超熱中子束進入身體組織後的劑量分佈情形，我們假設腫瘤部位B-10的濃度為65ppm、血液中的B-10濃度為18ppm，光子與中子的生物相對效應值（RBE值）分別為1.0和3.2；含硼藥物在腫瘤和正常組織的藥物生物效應值（CBE值）分別為3.8和1.3，在此一條件下，THOR-BNCT中子束進入身體組織後沿著中心軸的劑量變化如圖7所示。由於超熱中子束的特性，超熱中子在進入身體組織後逐步減速而成為熱中子（約在2～2.5公分處形成最大值），隨後與B-10反應釋出極大的能量，這也是劑量最大值出現在2～2.5公分的原因。
從圖7我們也可以發現，正常組織所受的最大背景劑量來自於快中子劑量、加馬劑量、以及正常組織中（血液）B-10與中子反應所造成的劑量總和。若將此一劑量與腫瘤所接受的劑量做一比較，當腫瘤深度達8.5公分以上，腫瘤所接受的劑量將低於正常組織所接受的最大背景劑量，意謂著在確保正常組織輻射安全的情況下，深度太深的腫瘤部位無法獲得良好的治療效果。
圖7：THOR-BNCT中子束進入身體組織後沿著中心軸的劑量變化
BNCT含硼藥物：
關係BNCT治療成敗的第二個主要因素是含硼藥物，必須確認該含硼藥物經由靜脈注射進入人體後，腫瘤細胞的硼-10含量足夠、且相對高於正常組織細胞的B-10含量。目前臨床試驗的要求，腫瘤細胞的B-10含量必須高於正常組織細胞的B-10含量達2.5倍以上（即T/N ratio值 > 2.5）。
截至目前為止，全球的研究均一致發現：以BPA(Boronophenylalanine)及BSH(sodium borocaptate )這兩種含硼藥物對癌細胞的親和性最為顯著。其中BPA結構與人體必須氨基酸-苯丙氨酸(Phenylalanine)相似，過往研究顯示：BPA可被惡性黑色素皮膚癌及其他代謝旺盛的癌細胞高度吸收，而且當BPA與果糖(fluctose)結合後，亦可增強癌細胞對BPA的吸收能力。
台灣執行BNCT臨床試驗，早期係由國外進口BPA藥物，再委由國內信東生技公司進行配製，每次照射所需的藥費相對昂貴。目前，台灣信東生技公司已有能力自行生產BPA藥物，也是現在台灣BNCT臨床試驗唯一的製藥廠，在BPA藥物國內自行生產的情況下，有助於降低BNCT所需含硼藥物的價格。
THOR-BNCT臨床試驗：
解決了中子照射設施、以及BPA含硼藥物的製備問題後，台灣BNCT臨床試驗只欠臨門一腳。國立清華大學、台北榮民總醫院、與日本京都大學，於2010年3月22日在清大簽訂三方合作協議書（如圖8），希望結合台北榮總在癌症治療的專業能力、及日本京大在BNCT的臨床實務經驗，共同努力以THOR超熱中子束進行BNCT臨床研究合作，為癌症病患提供新的治療方法。
圖8：國立清華大學、台北榮民總醫院、與日本京都大學簽訂三方合作協議書
利用THOR進行BNCT臨床試驗計畫獲得衛福部同意後，在清大-台北榮總-京大三邊共同合作下，2010年8月11日順利利用THOR進行台灣首次的BNCT臨床治療，整個治療流程如圖9所示。病人在模擬定位室進行預先模擬定位後、隨即移至準備室/恢復室進行含硼藥物注射（注射時間2小時）、緊接著便進入照射治療室進行中子照射（照射時間約30分鐘）、待照射結束，病人回到準備室/恢復室進行後續觀察監測，除了一般生理檢查之外，並進行病人體內放射性活度分析，以瞭解病人接受BNCT治療過程，體內因中子活化所帶有的輻射劑量情形，做為病人回到醫院是否必須特別處置的參考。
圖9：THOR-BNCT治療流程圖
此外，病人接受BNCT治療過程，必須依據試驗規劃進行血液中含硼濃度分析，以精確計算病人所接受的輻射劑量。現階段THOR-BNCT已完成第一階段17位無法再以其他方法治療的復發性頭頸癌病人的治療，並持續展開第二階段的試驗。在第一階段17位病例的持續追蹤觀察發現：除了明顯改善病人之病情與生活品質外，其中6位病人在臨床上判定為腫瘤完全消失（complete response），成效令人驚艷。
BNCT未來展望
THOR-BNCT開啟了台灣標靶重粒子治療的新頁，國內首次結合重粒子與標靶方法之癌病治療於清華大學付諸實現，是台灣癌病治療史的里程碑。展望未來，我們深自期許THOR-BNCT設施，除了針對現有之復發頭頸癌治療持續精進其治療技術外，還能擴大應用於其他癌症的治療(如：腦瘤、肝癌…等)，以造福更多癌症病患。
BNCT未來的展望仍仰賴於中子射源與含硼藥物兩個主要因素的持續精進。
-
現階段以核子反應器提供中子束的BNCT治療設施，在其使用上具有諸多條件的限制。為了讓BNCT治療癌症的方法能更加普及、提供更加方便的醫療照射服務，如何在現代化的醫院內建造中子照射設施是BNCT未來發展的主軸之一。例如：利用加速器產生高能粒子(如:質子)，在撞擊特定靶材(如:鈹)後可產生中子，中子能量經過適當衰減過濾即可做為BNCT治療的用途，此一方法稱為加速器BNCT (Accelerator-Based BNCT，簡稱AB-BNCT)。
-
在含硼藥物方面，除了現階段使用的BPA和BSH之外，如何針對特定腫瘤開發新式含硼藥物，一方面增加含硼藥物在腫瘤部位的累積濃度，一方面降低周圍危險器官的累積量，如此便能有效提昇BNCT的治療效果。例如：清大周鳳英教授利用硼酸(Boric Acid)針對肝臟腫瘤模式進行大鼠及兔子的動物試驗，其治療效果十分理想，為將來新式含硼藥物發展提供一個重要的方向。
結語：
BNCT是一種整合性的癌症治療方法，需要結合不同領域的專家才能完成（圖10是THOR-BNCT第一次執行臨床試驗後研究團隊的合影）。台灣BNCT經過20多年的努力才進入臨床試驗階段，試驗結果也顯示：BNCT結合標靶治療與重粒子治療的優勢，完全符合現代醫學精準治療的要求；此外，利用BNCT進行癌症治療的療程，僅需進行1～2次的照射治療，與現在所採用的光子放射治療相比較（30～35次照射），可減少病人往返醫院的辛苦。
現階段BNCT仍受限於治療場所（核子反應器）及治療深度的限制（8.5公分以內），但相信藉由更多人的投入與研究開發，最終將能達成BNCT治療醫院化與常規化，提升台灣國民健康福祉。
